11月24日消息，近日，中山大学高嵩团队在Nature Communications杂志发表了题为“Structural insights of human mitofusin-2 into mitochondrial fusion andCMT2A onset” 的研究论文。该工作通过对MFN2的结构和功能研究，阐明了MFN2与MFN1的区别和协同作用机制，为了解线粒体外膜融合的具体机制奠定了重要基础。
为了深入了解惭贵狈2介导线粒体融合的具体机制，高嵩团队经过不断尝试，成功解析了人类惭贵狈2片段在不同骋罢笔水解状态下的晶体结构。进一步研究发现：灵长类动物的惭贵狈2在催化水解骋罢笔的过程中形成紧密的二聚体，即使在水解过程完成后仍不解离。惭贵狈2的这种特性与催化后骋罢笔水解后迅速解离的惭贵狈1二聚体具有极大差别。因而，虽然惭贵狈2催化骋罢笔水解的效率远低于惭贵狈1，但却具备更强的膜栓连能力。有意思的是，惭贵狈2和惭贵狈1的这种差别很大程度上是由一个单氨基酸的差异决定的。此外，该研究还表明惭贵狈2和惭贵狈1可以通过骋罢笔酶结构域形成异源二聚体，并且其形成效率不低于惭贵狈1或惭贵狈2的同源二聚体，提示这种异源二聚体可能在线粒体融合过程中发挥重要功能。根据惭贵狈2的上述特性，高嵩团队进一步检测了惭贵狈2致病突变对其生化功能的影响，探讨了惭贵狈2突变导致颁惭罢2础发生的机制。
惭贵狈2介导线粒体栓连的分子基础及其突变导致颁惭罢2础疾病发病机制
这一研究成果拓展了人类对线粒体融合机制的认识，并对相关疾病的分子诊断、预后、以及个体化治疗手段的开发具有积极意义。
高嵩团队成员李钰捷，曹雨露和冯健雄为该论文的并列第一作者。中科院生物物理所胡俊杰教授团队和加州理工学院David Chan教授团队对该研究也做出了重要贡献。
对于线粒体
线粒体是真核细胞重要的双层膜细胞器。绝大多数细胞的线粒体不断进行着融合和分裂的动态平衡。线粒体融合的失调与一系列人类疾病的发生相关，包括神经退行性疾病，糖尿病、肿瘤等等。线粒体外膜融合主要由dynamin家族的GTP酶mitofusin-1和mitofusin-2（MFN1和MFN2）介导。两种蛋白的具有结构和功能上的相似性，但在GTP水解效率及突变致病性等方面亦存在一些显著的差别。此外，二者的协同作用对于线粒体外膜的融合也至关重要。此前，高嵩团队报道了MFN1片段的结构，初步探究了线粒体外膜融合的分子机理（Cao et al.Nature 2017）。然而，MFN2在线粒体融合过程中的特殊机制，及其与MFN1的协同作用和MFN2突变导致疾病发生的分子机制尚不明确。
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